Clozapin - farmakologiske effekter, kontraindikasjoner og bruksbegrensninger

Clozapin er et neuroleptisk medikament med en atypisk antipsykotisk, neuroleptisk, beroligende og muskelavslappende effekt.

Produktnavn: Clozapinum

Utgivelsesform: Tabletter, injeksjonsoppløsning i ampuller.

Det er ganske tungt stoff i form av interaksjon med andre legemidler og kvaliteten på bivirkninger, på grunnlag av hvilken den bare brukes i alvorlige psykopatologiske forhold:

• Alvorlige former for schizofreni forbundet med en rekke ekstra psykiske lidelser;
• Psykopatologiske forhold med uttalt maniske episoder;
• Bipolar affektiv lidelse;
• Forstyrrelser av personligheten i den dissociale serien og økt emosjonell ustabilitet;
• Asocial og umoralsk dårlig kontrollert oppførsel;
• Den generelle tilstanden av aggresjon, spenning og angst.

Analoger av clozapin er: Azaleprol, Azaleptin, Clozapin-Pharmaplant, Closastin, Leponex.

Farmakologiske effekter

Den terapeutiske effekten av clozapin er basert på blokkering av de dopaminerge reseptorene i nesten alle hjernegrupper, noe som fører til et bredt spekter av virkning. I tillegg til blokkering skaper det hindringer for overføring av dopamin i hjernens basale ganglia og det limbiske komplekset.

I kombinasjon med anti-dopamin-effekten, er en holinoblocking effekt i regionen av det sentrale, vegetative og perifere nervesystemet godt sett. Adrenolytiske egenskaper for alfa-reseptorer og undertrykkelse av reseptorer følsomme for histamin og serotonin er også godt uttalt.

På grunn av slike virkninger undertrykker clozapin vellykkede prosesser med opphisselse, affektive og motoriske forstyrrelser, reduserer alvorlighetsgraden av følelsesmessige erfaringer og vanlige lidelser.

Clozapin har praktisk talt ingen effekt på intellektuell aktivitet og forårsaker ikke motoriske dysfunksjoner.

Derivater av stoffet absorberes raskt og binder seg til proteiner innen den første timen etter å ha tatt stoffet. Maksimal terapeutisk effekt oppstår i gjennomsnitt etter 2,5 timer, maksimalt - etter 6 timer, som direkte avhenger av type pasientens nervøse aktivitet, dosen av legemidlet og alvorlighetsgraden av den patologiske tilstanden. Legemidlet distribueres raskt til alle kroppssystemer, og passerer lett gjennom blod-hjernebarrieren. Deponert som metabolitter i leveren parenchyma, utskilles i urinen og avføring.

Det er gjort mye forskning på effekten av clozapin på stimulering av veksten av atypiske celler, utvikling av fruktbarhet og forekomst av mutagenisitet. Ved regelmessig administrering av legemidlet til laboratoriedyr i en dose som overstiger syv ganger maksimalt tillatt, oppdaget ingen karsinogenitet og fruktbarhet. Også det ble ikke påvist noen bevis på mutagene virkninger av stoffet på cellene av varmblodige dyr og mikroorganismer.

Kontraindikasjoner og restriksjoner for bruk

Til tross for det brede spekteret av applikasjoner og den overveldende effekten på mange kroppssystemer, har clozapin et smalt antall kategoriske kontraindikasjoner. Det er forbudt å foreskrive stoffet i tilfelle overfølsomhet overfor dets derivater, forskjellige patologier i hematopoietisk system, inkludert de som går før behandling med gunstig utfall, i tilfelle forgiftning med alkohol og andre toksiske stoffer, i myasthenia gravis, prekomatose eller comatose-tilstander. Også legemidlet er ikke foreskrevet for barn under 5 år.

Med begrensninger og forsiktighet, brukes clozapin i alvorlige former for kronisk hjerte-, lever- og nyresvikt, overfølsomhet overfor kramper, i epileptiske sykdommer, inkludert en historie med vinkellukningsglukom, patologiske prosesser i prostata, redusert peristaltikk i tykktarmen.

Under graviditeten er legemidlet foreskrevet, forutsatt at den terapeutiske effekten er høyere enn de mulige patologiske effekter på fosteret.

Mens du bruker stoffet, må lakterende kvinner slutte å amme - dyreforsøk har vist at derivatene av stoffet trer inn i morsmelk, noe som kan føre til uforutsigbar skade for barnet. I prognosen - epileptiske anfall, undertrykkelse av sugrefleksen, økte angst og irritabilitet. Dysfunksjoner av kardiovaskulær aktivitet hos spedbarnet er mulige.

Bivirkninger av Clozapine

Nervesystemet
Langvarig bruk av stoffet i en hvilken som helst dosering kan provosere hyppig svimmelhet, økt døsighet, vedvarende hodepine som er resistente mot smertestillende midler og medikamenter som inneholder koffein, kan føre til økt kroppstemperatur på grunn av eksponering for temperaturstyrte sentre i hjernen. Ofte er det forvirring i tankene, avgiftene, boligforstyrrelsene, akatizii. Ekstrapyramidale sykdommer - kramper, skjelettmuskulatur stivhet, akinesi kan virke mye sjeldnere. Det er ulike natts søvnforstyrrelser, depressive manifestasjoner, malignt neuroleptisk syndrom - et kompleks av vegetative dysfunksjoner av kompleks genese og manifestasjon.

Genitourinary system.
Forsinket urinutskillelse, som ofte fører til perifer ødem og en reduksjon i potens. Hos kvinner er seksuelle dysfunksjoner preget av en reduksjon eller økning i seksuell aktivitet karakteristisk.

Fordøyelsessystemet.
Økt salivasjon, gagging, nauza, økt surhet i magen med de karakteristiske tegnene på halsbrann, tørrhet i munnhulen i munnhulen.

Kardiovaskulært og hematopoietisk system.
Redusert blodtrykk, redusert granulocyttinnhold, opp til fullstendig fravær i blodplasmaet, som har symptomer som ligner akutt respiratoriske sykdommer - kuldegysninger, feber, ømhet i halsen, betennelse i tannkjøttet og munnhulen i munnhulen.

Ved langvarig bruk av clozapin, svak helbredelse av sårflater, oppstår kokendannelsen, forverring av kroniske infeksjoner som er tilstede i historien.

Valgfrie symptomer er vektøkning, forbedret funksjon av svettekjertler, mindre ofte - myastheni.

Andre.
Clozapin har en signifikant immunosuppressiv effekt ved å hemme produksjonen av agranulocytter, noe som i betydelig grad øker ikke bare nivået av helsefare generelt, men også risikoen for død på grunn av sekundære infeksjoner. Gitt denne alvorlige bivirkningen, er klozapin i schizofreni bare foreskrevet i tilfeller hvor symptomene på denne psykopatologiske tilstanden er resistente mot bruk av andre legemidler eller deres intoleranse uttrykkes. Under behandling med clozapin gjennomføres blodprøver regelmessig for tilstedeværelse av hvite blodlegemer - nøytrofiler. I de første 18 ukene - ukentlig, senere - månedlig. Dersom en reduksjon i antall nøytrofiler begynner å bli notert, blir stoffet umiddelbart avbrutt.

En høy dosering av clozapin reduserer muskelkramper, noe som resulterer i mulige bivirkninger i form av epileptiske anfall, vanligvis i form av myoklonus. Ved utseende av lignende symptomer reduseres dosen av clozapin og korrigering av antikonvulsiv terapi utføres.

Myokarditt er en av patologiene der clozapin ikke er inkludert i behandlingsregimet. Dette skyldes generalisering av inflammatoriske prosesser i hjertemuskelen, som som regel fører til et plutselig dødelig utfall. Dette fenomenet er mest vanlig i den første måneden for å ta stoffet.

Med stor forsiktighet foreskrives clozapin til pasienter som lider av kardiovaskulære sykdommer på bakgrunn av uttalt avvik i reguleringen av blodtrykket. Med en kraftig økning i dosering, ved titreringstrinnet, kan pasientene oppleve fenomenet ortostatisk hypotensjon med den påfølgende overgang til kollaps, ledsaget av hjertestans og respirasjon.

Eldre mennesker som lider av demens av forskjellig opprinnelse, er det å foretrekke å ikke foreskrive clozapin på grunn av plutselig død. Død, som regel, oppstår som et resultat av et hjerte- eller åndedrettsstans, eller fra utviklingen av infeksjoner som er skjult i anamnesen. Årsakene til denne effekten er ikke godt forstått.

Clozapin (Clozapin)

Innholdet

Strukturell formel

Russisk navn

Det latinske navnet på stoffet er Clozapine

Kjemisk navn

Brutto formel

Farmakologisk stoffgruppe Clozapin

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Kjennetegn på stoffet Clozapin

Atypisk antipsykotisk. Luktfritt, grønn-krystallinsk pulver. Nesten uoppløselig i vann, vanskelig å oppløse i etanol, lett løselig i kloroform. Molekylvekt 326,83.

farmakologi

Den blokkerer dopaminreseptorene i CNS og forstyrrer dopaminoverføring i basalganglia og i limbic-delen av forebrain. Den har en svak blokkering på D₁-, D₂-, D₃- og D₅-reseptorer og uttalte - i forhold til D₄-reseptorer. Sammen med antidofamin har den sentrale og perifere anticholinerge, perifere alfa-adrenolytiske egenskaper, og er også en antagonist av histaminergiske og serotonere reseptorer. Effektivt undertrykker spenningen, oppførsel og psykiske lidelser, reduserer alvorlighetsgraden av følelsesmessige opplevelser, aggressivitet og impulsivitet av atferdsreaksjoner. Det påvirker ikke høyere intellektuelle funksjoner, gir praktisk talt ikke ekstrapyramidale lidelser, har ingen kataleptogen effekt.

Absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Proteinbinding er 95%. T_max - 2,5 timer (fra 1 til 6 timer). Likevektskonsentrasjon i blodet nås på 8-10 dager og gjennomsnittlig 319 ng / ml (102-771 ng / ml). Raskt fordelt i kroppen, passerer gjennom BBB. Nesten fullstendig metabolisert i leveren, metabolitter er svake eller inaktive, utskilles av nyrene (ca. 50%) og med avføring (ca. 35%). T_1/2 variabel, etter en enkeltdose på 75 mg - 8 timer (4-12 timer); etter å ha nådd en likevektskonsentrasjon når du tar 100 mg 2 ganger daglig - 12 timer (4-66 timer).

Karsinogenitet, mutagenitet, effekt på fruktbarhet

I langtidsstudier hos mus og rotter med innføring av doser ca. 7 ganger høyere enn MRDR ble det ikke påvist noen kreftfremkallende effekt. Ingen effekt på fruktbarhet ble funnet hos rotter og kaniner ved doser 2-4 ganger høyere enn MRDR. Ikke viste genotoksisitet eller mutagenitet i en rekke tester på bakterier og pattedyrceller.

Bruk av stoffet Clozapin

Schizofreni (inkludert resistens overfor terapi andre nevroleptika eller intoleranse), mani, manisk-depressiv psykose, psykomotorisk agitasjon med psychopathy, emosjonelle og atferdsforstyrrelser (inkludert barn), alvorlige søvnforstyrrelser.

Kontra

Overfølsomhet, sykdommer i hematopoietisk system (inkludert i historien), alkohol og rusmiddelpsykoser, myasthenia gravis, koma, barn under 5 år.

Begrensninger på bruken av

Urologiske sykdommer i det kardiovaskulære systemet, alvorlig lever- og / eller renal insuffisiens, økt mottakelighet for kramper, epilepsi, vinklet glaukom, prostatahyperplasi, intestinal atoni, samtidig sykdom med febrilsyndrom.

Bruk under graviditet og amming

I svangerskapet er det mulig dersom fordelene til moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret (passerer gjennom morkaken).

Kategori av tiltak på fosteret av FDA - B.

På tidspunktet for behandlingen bør stoppe amming. Dyrestudier tyder på at clozapin overgår til morsmelk. Kan forårsake sedasjon, redusert evne til å suga, motor rastløshet, irritabilitet, epileptiske anfall, ustabilitet i kardiovaskulærsystemet hos et spedbarn.

Bivirkninger av Clozapine

Fra nervesystemet og sensoriske organer: Svimmelhet, døsighet, hodepine, økt kroppstemperatur i sentrale Genesis, besvimelse, agitasjon, akatizia, forvirring, inntaksforstyrrelser; sjelden - ekstrapyramidale forstyrrelser (akinesi eller hypokinesi, muskelstivhet, tremor), søvnløshet, søvnforstyrrelser, depresjon, malignt syndrom (spasmer, kortpustethet eller takypné, takykardi eller atrieflimmer, ferverscens sentral opprinnelse, ustabilt blodtrykk, svetting, ufrivillig urinering, alvorlig muskelstivhet, blek hud, overdreven tretthet eller svakhet, epileptiske anfall, tardiv dyskinesi.

På den delen av det urogenitale systemet: urinretensjon, redusert styrke.

På delen av fordøyelseskanalen: hypersalivasjon, kvalme, oppkast, halsbrann, tørrhet i munnslimhinnen.

Fra siden av kardiovaskulær system og blod (hematopoiesis, hemostase): reduksjon i blodtrykk (inkludert ortostatisk hypotensjon); granulocytopeni, inntil agranulocytose (første tegn på agranulocytose kan være influensalignende symptomer: frysninger, feber, sår hals, gingivitt og slimhinnen i munnen vyalozazhivayuschie sår, skrubbsår, forverring av kronisk eller latent infeksjon foci - betennelse i mandlene, Periostitis, pyoderma) leukopeni, trombocytopeni; sjeldnere - en økning i blodtrykk, takykardi, flatering av T-bølgen på EKG.

Øvrig: økt svette, myasthenia gravis, økt kroppsvekt.

interaksjon

Clozapin forbedrer effekten av sedativer, narkotiske, smertestillende og hypnotiske stoffer, alkohol, svekker levodopa og andre dopaminomimetika. Absorpsjon fra tarmene forverres ved bruk av gelstrukturer og kolestyramin. Ved samtidig bruk med agenter som forårsaker arteriell hypotensjon, er det mulig additiv hypotensiv effekt, med antikolinergika - økt antikolinerge virkning. Ved bruk av clozapin med midler som forårsaker myelodepresjon, øker den hemmeffekten på benmarghematopoiesen. Clozapin er uforenlig med stoffer som forårsaker agranulocytose: karbamazepin, co-trimoxazol, kloramfenikol, penicillamin, sulfonamider, pyrazolon-analgetika. I et program med digoksin eller medikamenter, karakterisert ved en høy-bindende proteiner (inkludert heparin, warfarin, fenytoin), muligens øke plasmakonsentrasjonen, såvel som klozapin fortrengningsdeler av disse PM dens binding med proteiner. Med samtidig bruk med valproinsyre - en endring i konsentrasjonen av clozapin i blodplasmaet, mens de kliniske manifestasjonene av samspillet er praktisk talt fraværende. Ved samtidig bruk av koffein øker clozapinkonsentrasjonen i plasma, noe som muligens øker frekvensen av bivirkninger. Med samtidig bruk med litiumpreparater er myoklonus, kramper, malignt neuroleptisk syndrom, delirium, psykose mulig. Ved samtidig bruk med risperidon er det mulig å øke konsentrasjonen av clozapin i blodplasmaet på grunn av inhibering av dets metabolisme. Med hurtig utskifting av clozapin med risperidon kan dystoni utvikle seg. Rifampicin kan øke metabolismen av clozapin ved å indusere CYP1A2- og CYP3A-isoenzymer. Samtidig bruk med fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoxamin kan øke konsentrasjonen av clozapin i blodplasmaet, som i noen pasienter er ledsaget av toksikologiske manifestasjoner. Samtidig bruk med ciprofloxacin kan øke konsentrasjonen av clozapin i blodplasmaet.

overdose

Symptomer: sløvsinn, døsighet, soporous tilstand, respiratorisk depresjon, koma, delirisk lidelser, utvikling av store anfall, angst, uro, labilitet av feber, takykardi, redusert blodtrykk, hjerterytme forstyrrelser, kollaps, atoni tarmen.

Behandling: Magespray med utnevnelse av sorbenter, opprettholde funksjonen i respiratoriske og kardiovaskulære systemer, overvåkning av elektrolyttbalanse og syrebasestatus; symptomatisk terapi. I 4 dager etter forsinkelsen av symptomene på forgiftning, blir pasienten overvåket på grunn av mulige sena komplikasjoner. Peritonealdialyse eller hemodialyse er ineffektiv.

Administrasjonsvei

Forholdsregler for clozapin

Agranulocytose. På grunn av den betydelige risikoen for agranulocytose - en potensielt livstruende komplikasjon (se "Bivirkninger") - clozapin bør bare brukes til pasienter med schizofreni som er resistente mot tidligere behandling, dvs. der det ikke er noen effekt ved bruk av klassiske neuroleptika eller deres intoleranse er notert. Før behandling med clozapin, sørg for at antall hvite blod er vanlige. I behandlingsperioden er det nødvendig å regelmessig bestemme antall leukocytter og fortrinnsvis det absolutte antallet neutrofiler (ukentlig i løpet av de første 18 ukene, deretter minst en gang i måneden gjennom hele løpet og 1 måned etter behandlingens slutt). Når granulocytopeni oppstår, stoppes behandlingen umiddelbart.

Epileptiske anfall (se "Bivirkninger"). Clozapin reduserer terskelen for kramperende beredskap på en doseavhengig måte og kan forårsake myoklonale muskelkontraksjoner eller generaliserte kramper. Forekomsten av disse symptomene er mer sannsynlig ved en rask økning i dosen av legemidlet hos pasienter med epilepsi. I så fall reduser dosen og juster om nødvendig antikonvulsiv terapi.

Myokarditt. Analyse av meldinger etter markedsføringen antyder at bruk av clozapin er forbundet med økt risiko for dødelig myokarditt, spesielt i den første behandlingsmåneden. Hos pasienter med mistanke om myokarditt, bør behandlingen med clozapin straks seponeres.

Andre uønskede kardiovaskulære og respiratoriske effekter (se "Bivirkninger"). Ved behandling av clozapin kan ortostatisk hypotensjon bli observert med eller uten synkope. Sjelden kan et sammenbrudd være veldig alvorlig og kan ledsages av åndedrettsstanse og / eller hjertestans. Ortostatisk hypotensjon er vanligvis notert under initialdose titrering på grunn av rask økning. Forsiktighet er nødvendig hos pasienter som tar benzodiazepiner eller andre psykotrope stoffer, fordi de har opplevd kollaps, åndedrettsstanse og hjertestans under den første behandlingen.

Økt dødelighet hos eldre pasienter med psykose forbundet med demens. Eldre pasienter med demensrelatert psykose med antipsykotisk medisinering har økt risiko for dødelighet. En analyse av 17 placebokontrollerte studier (10 uker lang) hos pasienter som tok atypisk antipsykotika, viste en risiko for dødelighet forbundet med medisinering, som var 1,65 ganger høyere enn hos pasienter som fikk placebo. I løpet av en typisk 10 ukers kontrollert studie var prosentandelen dødsfall forbundet med legemidlet 4,5, mens i placebogruppen var det 2,6. Selv om dødsårsakene var varierte, synes de fleste dødsfall å ha vært forbundet med enten kardiovaskulær (hjertesvikt, plutselig død) eller infeksiøse (lungebetennelse) komplikasjoner. Observasjonsstudier viser at, som med å ta atypiske antipsykotiske legemidler, og med tradisjonelle antipsykotiske medisiner, kan dødeligheten økes. Hvor mye økning i dødelighet i observasjonsstudier kan tilskrives virkningen av antipsykotika, og hvor mye til tilstanden til pasientene selv, er det fortsatt uklart. Imidlertid er clozapin ikke godkjent for behandling av psykose hos pasienter med demens.

Under behandlingen bør du ikke kjøre biler eller utføre arbeid som krever økt oppmerksomhet og en rask mental og motorisk respons.

klozapin

I 1959 ble det første stoffet i en ny generasjon psykotropiske stoffer syntetisert - clozapin (clozarin, leponex, azaleptin), som senere åpnet veien for syntesen av atypiske antipsykotika.

Clozapin dukket opp på det farmasøytiske markedet i 1968. I 1975 døde åtte pasienter i Finland på grunn av smittsomme komplikasjoner forårsaket av klozapin-indusert agranulocytose. På slutten av 70-tallet ble dette legemidlet utestengt for bruk i de fleste land i verden på grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger når den ble tatt. Imidlertid i 1988 D. Kein et al. re-foreslått den høye effekten av clozapin i behandlingen av schizofreni. Etter å ha mottatt positive resultater av en multicenterstudie av clozapin i USA i 1990, kom han tilbake til det farmasøytiske markedet.

Kjemisk gruppe: dibenzodiazepin.

Utgivelsesform: 12,5, 25 og 100 mg

Farmakokinetikk: Halveringstid fra 5 til 15 timer, konsentrasjonspik på 1-4 timer etter administrering, konsentrasjonsstabilisering 3-4 dager med terapi, biotilgjengelighet 60%.

Doseringsregler: Vanligvis startes clozapinbehandling med en daglig dose på 12,5 eller 25 mg, og deretter gradvis over 10 dager øker dosen av legemidlet med gjennomsnittlig 25 mg per dag, og kontrollerer sikkerheten ved administreringen. Etter å ha nådd en dose på 100 mg, bør du stoppe for noen dager i økt dose, venter på effekten. Den gjennomsnittlige dosen av legemidlet tilsvarer 300-600 mg, maksimalt 900 mg. Ved forskrivning av clozapin til barn er initialdosen av legemidlet 12,5 mg per dag, og øker dosen i fremtiden til ikke mer enn 3-6 mg pr. Kg vekt. Doseringsområdet for eldre pasienter er 10-100 mg per dag.

De fleste farmakologiske retningslinjer anbefaler å overvåke plasmaklozapinnivået under behandlingen. Et terapi nivå på 400 ng / ml anses å være å foretrekke.

Indikasjoner: Clozapin kan brukes til behandling av schizofreni, spesielt for behandling av resistente varianter, siden i dette tilfellet i 30-50% av tilfellene er det mulig å oppnå en klar klinisk forbedring (Bochner F. et al., 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003 ). Videre kan den klare positive effekten av clozapin fortsette selv etter et år med terapi med dette legemidlet.

Clozapin er nesten syv ganger mer effektivt enn klorpromazin (aminazin) ved behandling av resistent schizofreni. Deretter ble nye atypiske antipsykotika syntetisert sikrere enn clozapin, men var som regel mindreverdige i behandlingen av schizofreni.

Indikasjoner for behandling av schizofreni clozapin

• Motstandsdyktige alternativer
• Vedvarende selvmordstanker
• Hyppige manifestasjoner av aggresjon og dysforia
• Comorbid avhengighet av psykoaktive stoffer
• Uttalte manifestasjoner av kognitivt underskudd
• Tardiv dyskinesi

Clozapin har en bestemt tymoleptisk effekt, og som et resultat er det i stand til å redusere symptomene på comorbid depresjon for schizofreni. Det har vist seg å være effektivt for å forebygge selvmord hos pasienter med schizofreni, spesielt hos pasienter som lenge har uttrykt selvmordstanker (Purucker M., et al., 2007).

Konstant irritabilitet og manifestasjoner av aggresjon, tegn på tardiv dyskinesi, betraktes også i dag som en indikasjon på behandling av clozapin. Ved forskrivning av clozapin er pasientene mindre sannsynlig å slutte behandling enn ved bruk av tradisjonelle legemidler.

Legemidlet har vist seg å være effektivt i behandling av ikke bare schizofreni, men også skizoaffektive forstyrrelser.

De fleste pasienter reagerer på clozapin i løpet av den første behandlingsmåneden, men noen pasienter svarer på behandlingen selv etter 3-4 måneders behandling. Hvis clozapinbehandling er ineffektiv i 4-6 måneder, er det nødvendig med narkotikaendring.

Virkningsmekanisme: clozapin modulerer aktiviteten til en rekke mediatorsystemer, mens signifikant blokkering av D1 og relativt svake D2, D3, D4-dopaminreseptorer (D1 / D4> D2 / D3).

Som nevnt ovenfor anses clozapin å være en ganske sterk antagonist av D4-dopaminreceptorer og overgår i denne forbindelse tradisjonelle antipsykotika.

Legemidlet blokkerer også depolariseringen av A10-dopaminneuroner. Dette er i overensstemmelse med dataene som ble oppnådd ved evaluering av det økte uttrykket av c-fos protein (en ny markør for cellulær aktivitet) i tilstøtende kjerne, ventralstriatum, anterior cingulat og mediale prefrontale områder av cortex forårsaket av clozapin. Haloperidol, i motsetning til clozapin, aktiverer c-fos protein ekspresjon i strukturer innervert av dopaminerge neuroner tilhørende A9-gruppen som ligger i dorsalstriatumet.

Den har en affinitet for mange reseptorer, inkludert serotonin (blokade av 5HT2A, 5HT2c mer uttalt enn 5HT3, 5HT6 reseptorer 5NT7), histamin (H1), acetylcholin, alfa-1 og alfa2-adrenerge reseptorer, og kolinerge reseptorer (M1 muskarin og nikotin). Når clozapin brukes, er 80-90% av serotonin 5HT2A-reseptorene blokkert av dosen av legemidlet, som samtidig blokkerer bare 20% av dopamin D2-reseptorene.

I forsøket forårsaker clozapin ikke katalepsi, blokkerer ikke stereotypi forårsaket av apomorfin eller amfetamin, øker ikke nivået av prolaktin i blodserum.

Bivirkninger: Sammenlignet med tradisjonelle nevoleptika, forårsaker clozapin sjelden tidlige og sentrale ekstrapyramidale lidelser. Fraværet av symptomer på parkinsonisme, akatisi, akutte dystonreaksjoner, sen dyskinesier skyldes lav affinitet av clozapin for D2-reseptorer (blokkering av dopaminreseptorer er mer uttalt i det limbiske systemet enn i striatal). Videre kan stoffet til og med brukes til å behandle tardiv dyskinesi og alvorlig akatisi.

Av de farligste bivirkningene av legemidlet, bør det observeres nøytropeni, som utvikles i løpet av de første 4-18 ukers behandling (tilfeller av agranulocytose er beskrevet et år etter start av clozapin).

Bivirkninger av Clozapine

• Forstyrrelse av bloddannelse (nøytropeni, agranulocytose)
• Neurologiske lidelser (epileptiforme anfall - 1-2%, myokloniske tics, atoniske paroksysmer)
• Døsighet, spesielt hos eldre pasienter
• Gastrointestinale sykdommer (forstoppelse, økt salivasjon, spesielt om natten)
• Kardiovaskulære sykdommer (ortostatisk hypotensjon ved innledende og hypertensjon ved de seneste stadier av terapi, takykardi, myokarditt, lungeemboli) Forstyrrelser av innkvartering (cykloplegia)
• Metabolske lidelser (karbohydrat og fettmetabolismen, sistnevnte på grunn av antagonisme av H1- og 5HT2C-reseptorene)
• Nattlig enuresis

Ved behandling av clozapin er neutropeni registrert hos 1-3% av pasientene, som vanligvis manifesterer seg i de første 18 ukene av behandlingen, og er mer sannsynlig hos eldre pasienter, og kan utvikle seg sakte eller oppstå plutselig.

Med alderen reduseres risikoen for nøytropeni ved bruk av clozapin, ifølge enkelte forfattere, og avtar årlig med i gjennomsnitt 17% per tiår, tvert imot øker risikoen for agranulocytose. I gjennomsnitt er utviklingen av agranulocytose registrert hos 0,38-1% av pasientene, og hos kvinner synes det mer sannsynlig enn hos menn.

Det antas at agranulocytose skyldes den direkte giftige effekten av legemidlet på hematopoietisk (metabolittklozapin, norcozapin har en toksisk effekt på beinmargsceller) og kroppens immunsystem. På grunn av det ovenfor er det farlig å forskrive medisiner til pasienter med schizofreni, så vel som clozapin, som påvirker bloddannelsesprosessen, for eksempel karbamazepin.

Spesielt farlig er administrasjonen av clozapin til de pasientene som hadde nøytropeni før starten av behandlingen.

Det er bemerket at blant afrikanere og innbyggere i Afro-Karibiske regionen er sannsynligheten for å utvikle nøytropeni under behandling med clozapin høyere enn hos andre mennesker.

Risikofaktorene for utviklingen av agranulocytose er forskjellige fra risikofaktorene for forekomsten av neuropeni, og derfor foreslås det at neutropeni ikke alltid blir agranulocytose.

Agranulocytose er mer sannsynlig å bli forårsaket av en predisponering til denne tilstanden og registreres hyppigere hos personer av asiatisk opprinnelse som fikk clozapinbehandling.

I prosessen med behandling med clozapin og i flere uker etter avbestilling, er det obligatorisk å overvåke antall leukocytter i pasientens blod hver uke. Med en reduksjon i leukocytter under 3000 eller 50% av innledningsnivået, er det nødvendig med umiddelbar tilbaketrekking av legemidlet.

Ved agranulocytose må pasienten plasseres i en isolator for å eliminere mulig risiko for infeksjon. For å forbedre regenerering av leukocytter, foreskrives pasienter en filgastrim - en kolonistimulerende faktor for granulocytter (Ann S., Coyle J., 2007).

Ved avskaffelse av stoff manifestasjoner av uttakssyndrom kan det bli kort observert: kvalme, oppkast, diaré, økt salivasjon; i sjeldne tilfeller kan psykose oppstå (kolinerg effekt).

Ved en dose av clozapin over 600 mg per dag ble det registrert krampeanfall (karbamazepin bør unngås ved kramper). Risikoen for kramper er relativt høy, 3-10%, og øker spesielt med høy dosering av legemidlet. I tillegg kan legemidlet forårsake myoklonisk (myoklonisk tråkking vanligvis før det utfoldede krampeanfallet) og atoniske paroksysmer. For å utelukke utviklingen av slike komplikasjoner anbefales det å starte behandlingen med små doser og senere øke dosen av legemidlet sakte. Noen retningslinjer anbefaler også clozapin i kombinasjon med valproat.

Bivirkninger av clozapin inkluderer overdreven døsighet. Det er spesielt merkbart hos eldre, i de første stadier av terapi og i ferd med å øke dosen av legemidlet. Økt salivasjon, vektøkning og forstoppelse er mindre vanlige.

Legemidlet har en negativ effekt på kardiovaskulærsystemet, noe som bidrar til ortostatisk hypotensjon (i senere periode - hypertensjon) og takykardi. Merket toksisk effekt av clozapin på hjertemuskelen. I de første ukene av behandlingen kan myokarditt forekomme.

Legemidlet har liten effekt på nivået av prolaktin i blodet. Clozapin kan forstyrre glukose-homeostase gjennom mediert insulinsekresjon og veksthormon. Denne virkningen er forbundet med blokkering av serotonin- og histaminreseptorer (Melkersson U. et al., 1999). Forstyrrelse av fett og karbohydrat metabolisme er for tiden forbundet med effekten av legemidlet på reseptorene i det serotonere systemet.

Det er nødvendig å ta hensyn til den anticholinerge effekten av clozapin, med sin langsiktige administrasjon kan det forekomme forstyrrelser i sykloplegia-innkvarteringen.

For tiden, på grunn av det store antallet alvorlige bivirkninger, er klozapin sjelden foreskrevet.

Interaksjon med rusmidler: Samtidig bruk av clozapin med andre legemidler krever spesiell oppmerksomhet (Tabell 29).

Tabell 29. Effektene av interaksjonen av clozapin med andre legemidler

klozapin

Fullt navn: 8-klor-11- (4-metylpiperazin-l-yl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin

Handelsnavn: Clorazil

Biotilgjengelighet: 60 til 70%

Metabolisme: Hepatisk, ved bruk av CYP isozymer

Halveringstid: Fra 6 til 26 timer (gjennomsnittlig 14,2 timer i stasjonær modus)

Ekskresjon: 80% i metabolisert tilstand: 30% av leveren og 50% av nyre.

Molekylvekt: 326,823 g / mol

Smeltepunkt: 183 ° C (361 ° F)

Vannoppløselighet: 0,189 mg / ml (20 ° C)

Clozapin er et atypisk antipsykotisk middel som brukes i medisin for å behandle schizofreni, og ikke i henhold til godkjente indikasjoner brukes til behandling av bipolar lidelse og borderline personlighetsforstyrrelse. Det regnes som den første representanten for klassen av atypiske antipsykotika, ble først introdusert i Europa i 1971, men ble frivillig avbrutt i 1975 etter at pasientene hadde agranulocytose, en tilstand der det var en sterk reduksjon i antall hvite blodlegemer, noe som i noen tilfeller fører til til døden. I 1989 ble det etter en rekke studier identifisert effekten av legemidlet ved behandling av resistent terapi mot schizofreni. 1) FDA Office of Food and Drug Administration (FDA) bruken av klozapin for behandling av schizofreni, som krever regelmessig hvite blodlegemer og absolutt nøytrofiltall. 2) FDA varslet om fem store bivirkninger - agranulocytose, kramper, myokarditt, "andre kardiovaskulære og respiratoriske bivirkninger", samt "økt dødelighet blant eldre pasienter med psykose i nærvær av demens." I 2002 godkjente USA bruk av clozapin for å redusere risikoen for selvmordsoppførsel hos pasienter med schizofreni. På grunn av risikoen for agranulocytose og høye kostnader ved de mange blodprøver som kreves for behandling, er clozapin bare brukt til behandling av pasienter når de ikke svarer på andre typer antipsykotisk behandling. Dette stoffet er imidlertid et av de mest effektive antipsykotika. Pasientene overvåkes ukentlig i de første seks månedene. Hvis det ikke er lavt antall hvite blodlegemer, kan pasienter observert hver annen uke i ytterligere seks måneder. Deretter kan pasienten observeres hver 4. uke. Ved bruk av clozapin observeres alvorlige bivirkninger, inkludert agranulocytose og kramper, myokarditt og diabetes, selv om sistnevnte ikke er bekreftet. Også stoffet forårsaker andre bivirkninger, for eksempel overdreven salivasjon og vektøkning. Det kan ha ekstramiramid bivirkninger. Clozapine er på listen over viktige medisiner som er utarbeidet av Verdens helseorganisasjon. 3)

Medisinsk bruk

Clozapin er et atypisk antipsykotisk preparat som er foreskrevet for pasienter som ikke svarer på standardbehandling eller andre typer atypiske antipsykotika. Primært brukt til behandling av resistent skizofreni, 4) det er i de tilfeller der det ikke er symptomer på en positiv reaksjon på to (minst) forskjellige antipsykotika. Legemidlet er mer effektivt enn andre typiske antipsykotika, reduserer symptomene på schizofreni, med en mer uttalt effekt hos de pasientene som har reagert dårlig på andre legemidler. Det er lavere tilbakevendighetsgrad og bedre toleranse. Det er tegn på at schizofrene pasienter, på grunn av clozapin, reduserer tendensen til å misbruke psykotrope stoffer. Studien noterer seg den vellykkede bruken av clozapin i en isolert økning i kreatinkinase (i fravær av et ondartet nevoleptisk syndrom) hos pasienter med schizofreni, i behandlingen som andre atypiske antipsykotika ikke har hatt den ønskede effekten. 5) En rekke studier viser effekten av clozapin til behandling av schizofreni, mens stoffet reduserer symptomene på Parkinsons sykdom, som tremor og dyskinesi. I motsetning til typiske antipsykotiske midler (f.eks, haloperidol) og noen atypiske antipsykotika (f.eks risperidon), betyr klozapin ikke symptomer på Parkinsons sykdom, selv ved bruk av en høy dosering. Dette skyldes delvis en svak, sammenlignet med andre antipsykotika, forbindelse med dopamin D2-reseptoren. US Food and Drug Administration har ikke godkjent clozapin for behandling av atferdsproblemer hos eldre med demens.

Bivirkninger

Clozapin forårsaker bivirkninger, hvorav noen kan føre til døden. De hyppigst forekommende bivirkningene er forstoppelse, bedwetting, nattdrømning, sedasjon, tremor, ortostatisk hypotensjon, hyperglykemi og vektøkning. Risikoen for ekstrapyramidale symptomer, som tardiv dyskinesi, er lavere enn ved typiske antipsykotika, trolig på grunn av de antikolinerge egenskapene til clozapin. Ved bytte fra et annet antipsykotisk legemiddel til clozapin, reduseres ekstrapyramidale symptomer. 6) Det er også fem svarte boks-advarsler for agranulocytose, CNS depresjon, leukopeni, nøytropeni, epilepsi, benmargsundertrykkelse, demens, hypotensjon, myokarditt, ortostatisk hypotensjon (med eller uten besvimelse) og kramper. Redusering av anfallstærskelen kan avhenge av doseringen, redusert startdose titrering reduserer risikoen for kramper. Langsom titrering reduserer også risikoen for ortostatisk hypotensjon og andre kardiovaskulære bivirkninger. Hos mange mannlige pasienter ble opphør av utløsning under orgasme notert som en bivirkning ved bruk av clozapin, men disse dataene er ikke dokumentert offisielt. 7) De fleste bivirkninger kan elimineres og krever ikke nødvendigvis tidlig opphør av behandlingen.

agranulocytose

Clozapin kan forårsake agranulocytose. Agranulocytose vises i gjennomsnitt hos 1% av pasientene som tar clozapin i de første månedene av behandlingen; risikoen for utvikling øker etter tre måneders behandling og reduseres ytterligere, under 0,01% et år senere. 8) Clozapin-indusert agrunocytose kan være midlertidig.

kardiotoksisitet

Myokarditt er en bivirkning av clozapin, som noen ganger er dødelig. Myokarditt utvikler seg i de første månedene av å ta stoffet. Det første tegn på sykdom er feber, som kan være ledsaget av symptomer på sykdommer i øvre luftveier, sykdommer i mage-tarmkanalen og urinveiene. Ved oppstart av varme stiger nivået av C-reaktivt protein (CRP), og fem dager senere øker aktiviteten til hjerteenzymet troponin. En ukentlig kontroll av nivået av CRP og troponin anbefales i løpet av de første fire ukene etter starten av clozapin bruk, det er også nødvendig å undersøke pasienten for symptomer på sykdom. Symptomer på hjertesvikt er mindre hyppige og kan utvikle seg som følge av økt troponinaktivitet. Den siste case-kontrollstudien viste at risikoen for utvikling av myokarditt som følge av behandling med clozapin øker med en økning i dosen av clozapindosis, med alder og samtidig økning i valproatatrium.

Gastrointestinal hypokinesi

En annen uklart og livstruende bivirkning er gastrointestinal hypokinesi, som kan manifestere som forstoppelse, koprostase, tarmlamme i tarmene, tarmobstruksjon, akutt utvidelse av tykktarmen, iskemi eller nekrose. Regelmessig undersøkelse av tarmene anbefales, siden forsømte tilfeller fører til dødsfall. 9)

Povyshennoes spyttsekresjon

Clozapin er en antagonist av muskarinreceptorene M1, M2, M3 og M5 og er en komplett M4-reseptoragonist. Siden M4 er svært uttrykksdyktig i spyttkjertelen, anses aktiviteten til M4-agonisten å være årsaken til økt salivasjon. 10)

Sentralnervesystemet

Bivirkninger som påvirker sentralnervesystemet inkluderer: døsighet, svimmelhet, hodepine, tremor, bevissthetstab, søvnforstyrrelser, mareritt, agitert tilstand, akinesi, opphisset tilstand, kramper, muskelstivhet, akatisi, forvirring, økt tretthet, søvnløshet, hyperkinesi, svakhet, sløvhet, forvirring, depresjon, myoklonisk kramper og angst. Mindre vanlige er hallusinasjoner, delirium, hukommelsestap, økt og redusert libido, paranoia og irritabilitet, unormalt EGG, forverrede psykotiske lidelser, parestesi, en epileptisk tilstand og obsessiv-kompulsive symptomer. Som andre antipsykotika forårsaker clozapin sjelden nevoleptisk malignt syndrom.

Urininkontinens

Clozapin kan forårsake urininkontinens, men denne bivirkningen tas sjelden i betraktning. 11)

Avbestillingssyndrom

Abrupt opphør av stoffet kan føre til et kolinergt rebound-fenomen, alvorlige motoriske og psykiske lidelser. Pasienter, deres familier og omsorgspersoner bør være oppmerksomme på alle risikoene og lære på forhånd om symptomene på abrupt opphør av legemidlet. Hvis du nekter stoffet, anbefales det å redusere dosen gradvis for å unngå uttakssyndrom.

Vektøkning og diabetes

Hos pasienter som tar clozapin, i tillegg til hyperglykemi, er det en signifikant økning i kroppsvekt. Forringet glukosemetabolisme og fedme følger med metabolsk syndrom, og kan også medføre risiko for å utvikle kardiovaskulære sykdommer. Bevis tyder på at clozapin kan forårsake mer metabolske bivirkninger enn andre atypiske antipsykotika. Studien viste at olanzapin og clozapin bryter metabolismen, da de får kroppen til å få energi hovedsakelig fra fettstoffer (i stedet for karbohydrater). Nivået av karbohydrater forblir høyt, og insulinresistens utvikler seg i kroppen, noe som fører til diabetes. 12)

forskning

Fluvoxamin hemmer clozapinmetabolismen, noe som fører til en signifikant økning i clozapinnivået i blodet. Bruk av karbamazepin i kombinasjon med clozapin reduserer signifikant nivået av clozapin i blodet, og reduserer dermed de gunstige effektene av clozapin. Hvis pasienten gjennomgår karbamazepinbehandling, bør pasienten overvåkes av en lege for å unngå å redusere de terapeutiske egenskapene til clozapin. Studien anbefaler ikke å bruke karbamazepin i kombinasjon med clozapin på grunn av økt risiko for agranulocytose. Publiserte kliniske tilfeller angir at deling av benzodiazepin og clozapin kan forårsake alvorlige bivirkninger, som åndedrettsstans, hjertestans og plutselig død. 13) Ciprofloksyacin er en hemmer av CYP1A2-enzymet. Aklozapin er hovedstoffet til CYP1A2. En randomisert studie bemerket økt clozapinkonsentrasjon hos de pasientene med schizofreni som tok samtidig ciprofloxyacin. Når det brukes til behandling av ciprofloxacin og andre CYP1A2-hemmere, anbefales det derfor å redusere dosen av clozapin med en tredjedel, den tidligere brukte dosen, men etter at behandlingen med ciprofloxiacin er avsluttet, anbefales det å øke dosen av clozapin igjen til den opprinnelige.

kjemi

Clozapin - dibenzodiazepin, som har en lignende struktur med loxapin. Den har dårlig vannoppløselighet, oppløselighet i aceton og høy oppløselighet i kloroform. Vannløselighet er 188,9 mg / l (25 ° C). Produsenten av stoffet, farmasøytisk selskap "Novartis", hevder at vannoppløselighet er 14)

Handlingsmekanisme

Clozapin er klassifisert som et atypisk antipsykotisk middel, da det danner en binding med serotonin- og dopaminreceptorene. Clozapin, en delvis antagonist av 15) serotoninreceptor-5-HT1A-undergrupper bidrar antagelig til depresjon, angst og forbedrer de negative kognitive symptomene på schizofreni. Det er også en direkte forbindelse mellom clozapin og GABA-reseptoren. Mus som mangler GABAB-reseptoren, viser forhøyede nivåer av dopamin og nedsatt lokomotorisk oppførsel (tilsvarende skizofreni i dyremodeller). GABAB-reseptoragonister og positive allosteriske modulatorer reduserer lokomotoriske endringer i disse dyremodellene. 16) Clozapin induserer frigjøringen av glutamat og D-syrin (en agonist i glycin NMDA-reseptorreseptoren) fra astrocytter, og reduserer også ekspresjonen av astrocyteglutamattransportører. Disse effektene er også tilstede i kulturen av astrocytceller som ikke inneholder nevroner. Clozapin forhindrer reduksjon av NMDA-reseptoruttrykk forårsaket av NMDA-reseptorantagonister.

farmakokinetikk

Clozapinabsorpsjon er nesten fullført, men oral biotilgjengelighet er bare 60-70% på grunn av presystemisk metabolisme. Tiden for å nå maksimal konsentrasjon er 2,5 timer, og inntak av mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av clozapin. Halveringstiden for clozapin er 14 timer under steady-state tilstander (varierer med forskjellige doser i løpet av dagen). Clozapin metaboliseres mye i leveren, gjennom cytokrom P450-systemet, i polare metabolitter, som utskilles i urin og avføring. Hovedmetabolitten er norcozapin (desmetylklozapin) er farmakologisk aktiv. Cytokrom P450 isoenzym, 1A2, er primært ansvarlig for metabolisme av clozapin, men 2C, 2D6, 2E1 og 3A3 / 4 spiller også en viktig rolle. Agenter som induserer (for eksempel røyking) eller hemmer (for eksempel teofyllin, ciprofloxacin, fluvoxamin) CYP1A2, kan øke eller redusere metabolisme av clozapin. For eksempel betyr induksjon av metabolisme forårsaket av røyking at røykere, i motsetning til ikke-røykere, trenger en dobbel dose clozapin for å oppnå den nødvendige konsentrasjonen av et stoff i blodet. Overvåkning av clozapin- og norcozapininnhold i blodet anbefales, selv om de kan variere av flere årsaker, for eksempel er kvinneinnholdet høyere og øker enda mer med alderen. Men overvåking av plasmaklozapin og norcozapin nivåer er nødvendig for å vurdere overholdelse, tilstand av metabolisme, forebygge toksisitet og bestemme optimal dose. 17)

Historie av

Clozapin ble syntetisert i 1961 av Sandoz, de første testene ble utført i 1972, deretter utgitt i Sveits og Østerrike under varemerket Leponex. To år senere ble stoffet utgitt i Vest-Tyskland og i 1975 i Finland. De første tester i USA ble gjennomført på omtrent samme tid. [60] I 1975, etter at agranulocytose forårsaket av medisinering, førte til flere pasients død, ble produsentene av clozapin frivillig suspendert produksjon og salg. Clozapin har ikke blitt brukt i terapi i mer enn ti år. Videre, når studier har vist at clozapin er mer effektivt i behandling av resistent skizofreni enn andre antipsykotika, har FDA og helsemyndighetene i andre land godkjent bruken av den til behandling av resistent schizofreni med vanlig hematologisk overvåkning for å oppdage granulocytopeni som går før utviklingen av agranulocytose. I desember 2002 ble clozapin godkjent i USA for å redusere risikoen for selvmord hos schizofrene og schizoaffektive pasienter. I 2005 godkjente FDA kriteriene for hyppigheten av å overvåke en reduksjon i konsentrasjonen av et stoff i blodet. 18)

Til salgs

For 2014 selger tre farmasøytiske selskaper dette stoffet: Novartis Pharmaceuticals (produsent), Milan Laboratories og Teva Pharmaceuticals (selger et generisk legemiddel). I India er stoffet produsert av San Pharmaceuticals.

Clozapin: bruksanvisning

struktur

Hver tablett inneholder: Aktiv ingrediens - clozapin - 100 mg;

hjelpestoffer: mikrokrystallinsk cellulose, monohydrat laktose, majsstivelse, povidon, natriumstivelseglykolat, magnesiumstearat.

beskrivelse

Runde bikonvekse tabletter av svakt gul farge med sparsomme små flekker av mørkere farge, med risiko på den ene siden; ingen lukt

Farmakologisk aktivitet

Clozapin er et trisyklisk derivat av dibenzodiazepin. Dens bindingsprofil for dopaminreseptorer er forskjellig fra typiske antipsykotiske legemidler. Spesielt ble det observert relativt svak clozapinaktivitet i blokkering av Di-, D2-, D3-, D5-dopaminreceptorer og høy affinitet for D4-dopaminreceptorer.

Clozapin har en perifer og sentral antikolinerge effekt, samt adrenoceptor blokkering, antihistamin, antiserotonin effekt.

Et karakteristisk trekk ved stoffet Clozapine er at det praktisk talt ikke forårsaker ekstrapyramidale lidelser og utprøvd generell depresjon;

Clozapin har liten eller ingen effekt på plasmakonsentrasjonen av prolaktin, fordi den ikke binder seg til dopaminreseptorer i tuberoinfundibulærkanalen, og dermed observeres ikke gynekomasti, amenoré og galaktorrhea.

Absorption av clozapin etter oral administrering er 90-95%; Hastighet og grad av absorpsjon er ikke avhengig av inntak av mat. Biotilgjengelighet er 50% på grunn av metabolisme.
clozapin i "første pass" gjennom leveren. Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter et gjennomsnitt på 2,5 timer.

Binding til plasmaproteiner - 95%. Fordelingen er intens og rask, penetrerer hemato-encephalic og placenta barrierer.

Clozapin metaboliseres nesten helt i leveren.

Fjernelse av clozapin fra kroppen har en bifasisk karakter. Halveringstiden i terminalfasen er i 12 timer. Omtrent 50% av dosen blir utskilt i urinen, 30% i avføringen som metabolitter. En liten del av stoffet vises uendret.

farmakokinetikk

Indikasjoner for bruk

Clozapin kan bare brukes som foreskrevet av en lege. Hvis bevisopplysningene ikke er tydelige for deg, ta kontakt med apoteket og legen din.

Clozapin er foreskrevet for alvorlig schizofreni i fravær av effekten av behandling med klassiske neuroleptika eller i tilfelle intoleranse.

Kontra

- Granulocytopeni eller agranulocytose (på grunn av eksisterende dysfunksjon av beinmarg forårsaket av medisiner, samt indikasjoner i agranulocytos historie).

- Alkoholisk og annen toksisk psykose, rusmiddelforgiftning

- Alvorlige lever-, nyre- og hjertesykdommer.

- Godartet prostatahyperplasi; intestinal atoni.

- Graviditet, amming.

- Økt tendens til kramper; epilepsi.

Graviditet og amming

Dosering og administrasjon

Dosen bør velges individuelt. Bruk i hvert tilfelle den minimale effektive dosen.

Innenfor den første dagen foreskrevet i en dose på 12,5 mg 1-2 ganger / dag etter måltider. På den andre dagen foreskrives det i en dose på 25 mg 1-2 ganger daglig. Med god toleranse for stoffet i løpet av de neste 7-14 dagene, kan dosen gradvis økes med 25-50 mg per dag til gjennomsnittlig daglig dose på 300 mg er nådd (individuelle variasjoner i daglig dose fra 200 til 450 mg er mulige) Hyppigheten av å ta stoffet Clozapine - flere ganger / dag, med det meste av dosen kan foreskrives før sengetid.

Maksimal anbefalt dose - 600 mg / dag. Noen pasienter kan imidlertid kreve høyere doser - opptil 900 mg / dag; Det bør tas i betraktning at en slik dose kun kan oppnås med en svært gradvis doseøkning (ikke mer enn 50-100 mg per stadium).

Etter å ha nådd den maksimale terapeutiske effekten, anbefales det å overføre pasienten til vedlikeholdsbehandling med lavere doser av legemidlet. Vedlikeholdsdose bør velges individuelt, gjennomføring av gradvis, i flere stadier, reduksjon av opprinnelig dose. Vedlikeholds daglig dosering er i gjennomsnitt 150-300 mg, men hos enkelte pasienter kan det være mindre. Hvis dosen ikke overstiger 200 mg / dag, kan den administreres en gang om kvelden.

Ved planlagt opphør av behandling med clozapin, anbefales en gradvis reduksjon i dosering innen 1-2 uker. Hvis det er nødvendig, krever et sterkt oppsigelse av stoffet en streng overvåking av pasientens mentale status.

Når gjenopptatt avbrutt behandling skal følge anbefalingene for den første gradvise økningen i dosen.

Eldre pasienter på den første dagen foreskrevet i en dose på 12,5 mg / dag etter måltider. Med god toleranse i løpet av de neste dagene, kan dosen gradvis økes med 25 mg per dag til maksimal terapeutisk effekt oppnås.

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er mulige:

- på kardiovaskulærsystemets side: takykardi, arteriell hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, ledsaget av svimmelhet; sjelden, arteriell hypertensjon. I sjeldne tilfeller ble kollaps rapportert, ledsaget av depresjon eller respiratorisk depresjon. Det er separate rapporter om EKG-endringer, utvikling av arytmier, myokarditt og perikarditt. på fordøyelsessystemet: hypersalivasjon, kvalme, oppkast, ubehag i buken, halsbrann. En økning i leverenzymer og sjeldne tilfeller av kolestase er rapportert.

- på del av stoffskiftet: en økning i kroppsvekt, hyperglykemi.

- fra hematopoietisk system: granulocytopeni, agranulocytose (utvikles vanligvis i løpet av de første 18 ukene av behandlingen); kan utvikle eosinofili og leukocytose av ukjent natur (spesielt i de første ukene av behandlingen).

- på den delen av sentralnervesystemet: oftest - døsighet, trøtthet; mulig - svimmelhet, hodepine. Relativt sjelden - ekstrapyramidale symptomer, som regel mild mildhet. Det er rapporter om utvikling av stivhet, tremor, akatisi, samt svært sjeldne rapporter om utviklingen av malignt syndrom i nevrologisk tilstand.

- effekter forårsaket av antikolinerge aktiviteter: mulig - tørr munn, inntaksforstyrrelser, forstoppelse, urinasjonsforstyrrelser, svette og termoregulering, utvikling av hypertermi.

- allergiske reaksjoner: i isolerte tilfeller - allergiske reaksjoner i form av hudutslett, urtikaria, erytem multiforme, eksfoliativ dermatitt, lysfølsomhet, hudpigmenteringsforstyrrelser.

overdose

Symptomer: døsighet, sløvhet, koma, forvirring, agitasjon, vrangforestillinger, økt reflekser, kramper, overdreven salivasjon, mydriasis, synsstyrke, ustabilitet i kroppstemperaturen, takykardi, hypotensjon, sammenbrudd, arytmier, myokard ledningsforstyrrelser, respiratorisk depresjon.

Behandling: gastrisk skylning, om nødvendig - utnevnelse av aktivert karbon. Det bør tas tiltak for å støtte aktiviteten til luftveiene og kardiovaskulære systemer. Ikke bruk adrenalin eller dets derivater. Ikke bruk kinidin eller prokainamid. Medisinsk tilsyn er nødvendig i minst 4 dager på grunn av muligheten for sena reaksjoner.

Interaksjon med andre legemidler

Med samtidig bruk av clozapin med etanolholdige legemidler, etanol, monoaminoxidasehemmere (MAO) og andre midler som har en depressiv effekt på sentralnervesystemet, kan alvorlighetsgraden og frekvensen av manifestasjoner av undertrykkelse av sentralnervesystemet øke.

Ved samtidig bruk av clozapin og benzodiazepiner, inkludert ved tidligere benzodiazepinbehandling, øker risikoen for hypotensjon, sammenbrudd, depresjon og respiratorisk depresjon.

Ved samtidig bruk av clozapin med legemidler som forårsaker myelodepression (inkludert karbamazepin, co-trimoxazol, kloramfenikol, penicillinamin, sulfonamider, pyrazolon analgetika), er det mulig å forbedre inhibitorisk effekt på benmargen.

Ved samtidig bruk av clozapin med litiumpreparater kan risikoen for epileptiske anfall, forvirring, neuroleptisk syndrom og dyskinesier øke.

Ved samtidig bruk av clozapin med antikolinerge midler kan økningen av bivirkninger av sistnevnte øke.

Ved samtidig bruk av clozapin med digoksin eller med legemidler kjennetegnet ved høy binding til proteiner (inkludert heparin, fenytoin), kan plasmakonsentrasjonene øke.

Ved samtidig bruk av clozapin med legemidler som forårsaker arteriell hypotensjon, er en additiv hypotensiv effekt mulig.

Med samtidig bruk av clozapin med karbamazepin og fenytoin, er det mulig å redusere konsentrasjonen av clozapin i blodplasmaet.

Programfunksjoner

Siden det er stor risiko for sammenbrudd fra å ta startdosen av legemidlet Clozapin, bør første behandling utføres under medisinsk tilsyn.

En forutsetning for administrasjon av legemidlet Clozapin er også tilstedeværelsen hos pasienten av et utgangspunktet normalt kvantitativt innhold og kvalitativ sammensetning (leukocytformel) av blodleukocytter, ikke mindre enn 3500 / mm3.

Clozapin bør ikke foreskrives samtidig med legemidler, hvis bruk er høy risiko for agranulocytose. I tillegg bør bruk av langtidsvirkende antipsykotiske legemidler i form av depot med evnen til å forårsake myelosuppresjon unngås, da de ikke kan fjernes raskt fra kroppen i situasjoner hvor det kan være nødvendig, for eksempel under granulocytopeni.

Under behandling med Clozapin er systematisk ukentlig overvåkning av antall leukocytter og leukocyttformler nødvendig i de første 18 ukene og minst en gang i måneden deretter i løpet av hele behandlingsforløpet.

Leukocyttellingen overvåkes ukentlig i de første 18 ukene av behandlingen. Deretter, minst hver annen uke, en gang i det første år av behandling. Hvis antall nøytrofiler forblir stabile, kan antallet leukocytter overvåkes 4 uker. Hvis antall hvite blodlegemer er mindre enn 3000 / mm3 og / eller absolutt nøytrofilt / granulocyttall er mindre enn 1500 / mm3, bør Clozapin straks avbrytes og nøye overvåking av pasienten skal gjøres.

Forsiktighet bør utvises ved utnevnelsen av stoffet Clozapin hos pasienter med lever, nyrer, hjerte sykdommer. Hos disse pasientene er systematisk overvåkning av funksjonen i lever, nyrer og kardiovaskulær system nødvendig.

Sikkerheten og effekten av stoffet Clozapin hos barn og ungdom under 16 år er ikke fastslått.

Når du bruker legemidlet, bør Clozapin utelukkes alkohol.

Innflytelse på evnen til å kjøre bil og kontrollmekanismer I perioden med behandling med clozapin bør aktiviteter som krever høy konsentrasjon av oppmerksomhet og hurtige psykomotoriske reaksjoner unngås.

Utgivelsesskjema

En kartongpakke som inneholder 50 tabskzh: 5 blisters gyu 10 gablekzh i hver.

Lagringsforhold

Legemidlet skal oppbevares utilgjengelig for barn, beskyttet mot fuktighet og svega-sted ved en temperatur på 15 ° C til 25 ° C.

Holdbarhet

Holdbarhet - 3 år. Ikke bruk etter utløpsdato.